Evidencia acumulada respalda el papel de TOHB en la inhibición del crecimiento tumoral

El cáncer es una entidad compleja que abarca un amplio espectro de patologías únicas que comparten las siguientes características: evasión del sistema inmunológico, inflamación que promueve tumores, inestabilidad del genoma, que permite la inmortalidad replicativa, activación de la invasión y metástasis que sostiene la señalización proliferativa, evasión de los supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, inducción de angiogénesis y reprogramación metabólica. La hipoxia tumoral desempeña un papel central en muchas de estas características cancerígenas, promoviendo un fenotipo agresivo además de limitar la eficacia de la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia, empeorando así el pronóstico en los pacientes oncológicos. Por lo tanto, se ha propuesto atacar la hipoxia tumoral y sus efectores posteriores como un posible enfoque terapéutico en el tratamiento del cáncer.

En esta línea, la evidencia acumulada respalda el papel de TOHB en la inhibición del crecimiento tumoral y el éxito de la terapia, mediante tres mecanismos principales: (1) limitando la hipoxia asociada al cáncer (2) mediante la generación de ROS y RNS (3) restaurar la función inmune.

Las investigaciones reales muestran el papel prometedor de la terapia con oxígeno hiperbárico TOHB en una amplia variedad de neoplasias malignas, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer colorrectal, la leucemia, los tumores cerebrales, el cáncer de cuello uterino y el cáncer de vejiga.

Las principales aplicaciones derivadas de TOHB en oncología pueden ser:

(a) como parte del tratamiento (b) como adyuvante de radioterapia (c) como adyuvante de quimioterapia [Stępień K., Ostrowski R.P., Matyja E. Hyperbaric Oxygen as an Adjunctive Therapy in Treatment of Malignancies, Including Brain Tumours. Med. Oncol. 2016;33:101. doi: 10.1007/s12032-016-0814-0]. El uso de TOHB como parte de la terapia contra el cáncer no es actualmente una indicación aprobada, aunque recientemente han surgido algunos resultados prometedores. En este contexto, Thews y Vaupel compararon la eficacia de la oxigenación NBOT (1 atm) versus TOHB (2 atm) y reportaron reducciones más amplias de la hipoxia en condiciones hiperbáricas. Sin embargo, incluso con oxigenación a alta presión, la hipoxia tumoral no se eliminó por completo, lo que demuestra que la eficacia del TOHB por sí solo es limitada. Es importante destacar que, como se describió anteriormente, TOHB se asoció con un aumento de la angiogénesis, estos efectos no son significativos en las células tumorales, por lo que su uso podría ser importante en el tratamiento del cáncer. Por el contrario, un estudio realizado por Pande et al. revelaron que, a pesar de que los ratones tratados con TOHB inicialmente indujeron una disminución en la progresión del tumor, se observó un efecto tumorigénico después de la terapia, probablemente debido a una reparación deficiente del ADN, mutagenicidad y aneuploidías cromosómicas junto con un suministro de sangre y nutrientes alterados. Por otro lado, algunos autores sugieren que la falta de eficacia terapéutica del TOHB podría deberse a la dificultad para crear un ambiente hiperóxico en el tumor y que, combinando TOHB con otros métodos podría actuar como una potencial cura en ciertos tipos. de cáncer. En esta línea, Lu et al. propusieron un uso combinado en pacientes con cáncer de próstata de TOHB con punción prostática transrectal guiada por ultrasonido, con el fin de crear un ambiente hiperóxico dentro del tumor, que puede provocar daño en el ADN y una detención en el ciclo G2/M, estableciendo así la base para futuras investigaciones. Del mismo modo, la hipoxia tumoral se asocia con la reprogramación metabólica de las células tumorales, también conocida como glucólisis aeróbica o “efecto Warburg”. Consiste en un cambio glucolítico de las células cancerosas, que se abstienen de realizar la fosforilación oxidativa. En este sentido, Poff et al. describieron los efectos combinados de TOHB en combinación con una dieta cetogénica en un modelo murino, previniendo la metástasis tumoral y al mismo tiempo ampliando la supervivencia general. Además, la TOHB sola o combinada con suplementos bajos en glucosa y cetonas también ejerce múltiples beneficios contra los cánceres metastásicos en etapa tardía, al aumentar la producción de ROS y el estrés oxidativo. A pesar de los alentadores resultados, se requieren más investigaciones para establecer la eficacia de TOHB en los diferentes tipos de cáncer, buscando también el uso más adecuado de esta terapia en un contexto global.

TOHB ha demostrado consistentemente su efectividad terapéutica contra lesiones inducidas por radiación

La radioterapia (RT) es un componente central en el tratamiento del cáncer, y aproximadamente el 50% de los pacientes que reciben esta terapia contribuyen hasta un 40% del éxito curativo del cáncer. A través de la radiación ionizante, crea una sobreproducción de ROS y RNS, lo que conduce a roturas de doble cadena, aberraciones y reordenamientos cromosómicos con la posterior muerte o disfunción celular, ejerciendo así sus efectos antitumorales. Se investigó en laboratorio el efecto de TOHB en el glioblastoma humano (GBM), en células derivadas de pacientes y en la biología de las células de microglía (CHME-5). Los resultados obtenidos de la combinación de HBO y RT mostraron claramente un efecto radiosensibilizante de HBO en células GBM cultivadas. La radioterapia estereotáctica hipofraccionada (HSRT) después de HBO (HBO-RT) parece ser efectiva para el tratamiento del glioma recurrente de alto grado (rHGG), como se señaló en una cohorte de 9 pacientes adultos con rHGG. Podría representar una alternativa, con baja toxicidad, a las terapias sistémicas para pacientes que no pueden o se niegan a someterse a dichos tratamientos. Sin embargo, aunque las células no tumorales son menos sensibles, la radiación también podría afectarlas, alterando múltiples vías de señalización celular o induciendo apoptosis, explicando así sus múltiples efectos adversos. Una de las consecuencias más graves de la irradiación es la aparición de enfermedades post-inflamatorias. lesiones por radiación, un proceso que comienza durante la radioterapia y que implica la desregulación de múltiples compuestos bioactivos, en particular citocinas fibrogénicas como el TGF-β. De manera similar, casi todos los tejidos con lesión por irradiación retardada presentan una característica histológica denominada endarteritis obliterativa, que finalmente conduce a un daño tisular caracterizado por hipoxia, hipovascularidad e hipocelularidad. En esta línea, TOHB ha demostrado consistentemente su efectividad terapéutica contra lesiones inducidas por radiación también aprobada por la UHMS y la ECHM. La última revisión Cochrane de 2016 evidenció que el uso de TOHB en los tejidos lesionados de la cabeza, el cuello, el ano y el recto se asoció con mejores resultados y, en cierta medida, con osteorradionecrosis después de la extracción dental en un campo irradiado. Según la recomendación del ECHM, el uso de TOHB se recomienda en el tratamiento de la proctitis por radiación (recomendación tipo 1, nivel de evidencia A), la osteorradionecrosis mandibular y la cistitis por radiación hemorrágica (recomendación tipo 1, nivel de evidencia B) y se sugiere en el tratamiento de la osteorradionecrosis de otros hueso que la mandíbula, para prevenir la pérdida de implantes osteointegrados en hueso irradiado y en el tratamiento de la radionecrosis de los tejidos blandos (distintas de la cistitis y la proctitis), en particular en la zona de la cabeza y el cuello (recomendación de tipo 2, nivel de evidencia C). Además, sería razonable utilizar TOHB para tratar o prevenir lesiones radioinducidas de la laringe, en el tratamiento de lesiones radioinducidas del sistema nervioso central (recomendación tipo 3, nivel de evidencia C). Finalmente, el uso combinado de TOHB más quimioterapia ha reportado ciertos beneficios. En esta línea, un estudio reciente realizado por Brewer et al. demostraron la eficacia del uso de TOHB para prevenir la neuropatía inducida por quimioterapia in vivo. Este hecho parece deberse a las diversas implicaciones del TOHB en la actividad y señalización neuronal Kawasoe et al. También observaron que una estrategia integradora de carboplatino más TOHB redujo significativamente la mortalidad en ratones C3H con células de osteosarcoma inoculadas. Se obtuvieron resultados similares con TOHB y quimioterapia en cultivos de cáncer de pulmón y modelos animales. En particular, la combinación de paclitaxel y carboplatino más TOHB e hipertermia muestra resultados prometedores para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y metástasis múltiples. A pesar de estos resultados, el uso de TOHB y quimioterapia también puede representar una contraindicación para los pacientes. Por ejemplo, la combinación de TOHB con doxorrubicina, bleomicina o cisplatino puede ejercer cardiotoxicidad sinérgica, toxicidad pulmonar o alteración de la cicatrización de heridas, respectivamente. Este es un tema importante a abordar en el paciente oncológico. En estos casos, es importante separar la quimioterapia del uso de TOHB necesario, para evitar efectos no deseados. Además, se podrían considerar otras estrategias dirigidas a la hipoxia tumoral y funcionando como adyuvantes terapéuticos como la actividad física. En general, los beneficios de la TOHB en el tratamiento del cáncer son un campo potencial que hay que seguir explorando.

Conclusiones y direcciones futuras

TOHB es un método eficaz para aumentar los niveles de oxígeno en sangre y tejidos, independientemente del transporte de Hb. Su base terapéutica podría entenderse desde tres perspectivas diferentes: física (oxígeno hiperbárico 100%), fisiológica (hiperoxia e hiperoxemia) y celular/molecular. Todos estos efectos proporcionan a TOHB su eficacia en el manejo de condiciones derivadas de hipoxia e hipoxemia, respectivamente, ejerciendo también efectos directos en agentes infecciosos y células inmunes, modulando una amplia variedad de vías de señalización celular, producción de citocinas y procesos tisulares como la angiogénesis. En este caso, el uso de TOHB podría extenderse a un amplio espectro de patologías, desde infecciones y enfermedades inflamatorias/sistémicas hasta cicatrización de heridas y complicaciones vasculares, reportando también su eficacia en el manejo de emergencias médicas como embolia gaseosa o intoxicación por gas. Aunque se han mencionado infecciones y enfermedades respiratorias como contraindicaciones para la TOHB, el caso del SARS-CoV-2 es una excepción. Hoy en día se ha considerado especialmente el uso potencial de TOHB en la COVID-19, exponiéndose resultados en numerosos ensayos clínicos controlados. Además, el uso de este procedimiento en diferentes tipos de neoplasias malignas representa un apoyo importante en la lesión por radiación tardía. De la misma manera, el uso de TOHB como agente terapéutico ha mostrado resultados prometedores en ensayos como sustancia complementaria con otros tratamientos aprobados como la quimioterapia e incluso, investigaciones recientes también han informado mejoras significativas en los enfoques de nanomedicina cuando se combina con TOHB. A pesar de sus beneficios, todavía existen ciertos desafíos que deben superarse para mejorar las aplicaciones actuales y potenciales de TOHB. En esta línea, un tema importante sería desarrollar estrategias sofisticadas para abordar la hipoxia tisular, ya que para ciertas condiciones como las células tumorales, la hiperoxia inducida por TOHB no elimina por completo la hipoxia tumoral. Una combinación adecuada de TOHB con otro procedimiento podría ser interesante para abordar este problema. Por otro lado, es igualmente importante determinar y cuantificar los posibles efectos adversos derivados del TOHB, así como las posibles contraindicaciones de recibir esta terapia. Se deben destinar investigaciones futuras al desarrollo de sistemas precisos para determinar los posibles beneficios y riesgos para los pacientes antes de someterse a TOHB. En esta línea, el desarrollo de modelos predictivos como los mencionados anteriormente o estrategias novedosas podrían ser aproximaciones interesantes en estos campos. Actualmente, existen 14 indicaciones aprobadas para este enfoque terapéutico. Alentamos a realizar más estudios para ampliar los posibles usos de este procedimiento, considerando siempre los beneficios y riesgos individuales de recibir esta terapia. La inclusión de TOHB en futuras investigaciones clínicas podría ser un apoyo adicional en el manejo clínico de múltiples patologías.

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Fuente: PMC PubMed Central. Medicina (Kaunas). 2021 septiembre; 57(9): 864. El estudio contó con el apoyo de la Comunidad de Madrid (B2017/BMD-3804 MITIC-CM), la Universidad de Alcalá (32/2013, 22/2014, 26/2015) y Halekulani SL Autores: Miguel A. Ortega ,  Oscar Fraile-Martinez ,  Cielo García-Montero ,  Enrique Callejón-Peláez ,  Miguel A. Sáez , Miguel A. Álvarez -Mon ,  Natalio García-Honduvilla ,  Jorge Monserrat ,  Melchor Álvarez-Mon ,  Julia Bujan , y María Luisa Canals   >